dedo carcinoma de células escamosas

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fundo

Mutações em genes da via hedgehog, principalmente genes que codificam homólogo remendado 1 (PTCH1 ) E smoothened homólogo (SMO ), Ocorrem no carcinoma basocelular. Em um ensaio clínico de fase 1, que avaliou a segurança e farmacocinética de GDC-0449, um inibidor de pequena molécula da SMO, e as respostas de metastático ou carcinoma basocelular localmente avançado à droga.

Métodos

Foram selecionados 33 pacientes com carcinoma basocelular metastático ou localmente avançado para receber via oral GDC-0449 em uma das três doses; 17 pacientes receberam 150 mg por dia, 15 pacientes receberam 270 mg por dia, e um paciente recebeu 540 mg por dia. Foram avaliadas as respostas de tumor com o uso de critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (RECIST), exame físico, ou ambos. Foram examinados os aspectos moleculares de tumores.

Resultados

A duração média do tratamento do estudo foi de 9,8 meses. Dos 33 pacientes, 18 tinham uma resposta objectiva para GDC-0449, de acordo com a avaliação em imagens (7 pacientes), exame físico (10 pacientes), ou ambos (1 paciente). Dos pacientes que tiveram uma resposta, 2 tiveram uma resposta completa e 16 tiveram uma resposta parcial. Os outros 15 pacientes tinham doença ou estáveis ​​(11 pacientes) ou doença progressiva (4 pacientes). Oito grau 3 eventos adversos que foram considerados possivelmente relacionados com o medicamento do estudo foram relatados em seis pacientes, incluindo quatro com fadiga, dois com hiponatremia, uma com espasmo muscular, e um com fibrilação atrial. Um grau 4 evento, hiponatremia assintomática, foi julgado não estar relacionado com GDC-0449. Um paciente foi retirado do estudo devido a eventos adversos. Encontramos evidências de sinalização de hedgehog em tumores que responderam ao tratamento.

conclusões

GDC-0449, uma molécula pequena oralmente activa que tem como alvo o circuito de hedgehog, parece ter actividade antitumoral em carcinoma de células basais localmente avançado ou metastásico. (Número ClinicalTrials.gov, NCT00607724).

artigo Actividade

Métodos

Design de estudo

Foi realizado um estudo aberto, multicêntrico, de fase 1 julgamento de dois estágios para avaliar a segurança e tolerabilidade do GDC-0449 em pacientes com uma variedade de tumores sólidos que eram refratários à terapia padrão. Ao todo, 68 pacientes incluídos no estudo em três centros; destes doentes, 33 tiveram carcinoma basocelular avançado.

Elegibilidade

Coleção de dados

Para as primeiras 6 semanas, todos os pacientes foram submetidos a exame físico semanalmente, juntamente com monitorização dos sinais vitais, performance status ECOG, os resultados eletrocardiográficos e contagens de sangue e análises químicas; Depois disso, as avaliações foram realizadas a cada 4 semanas.

Para pacientes com doença radiologicamente mensuráveis ​​(geralmente, aqueles com tumores metastáticos), avaliação do tumor foi realizada no início do estudo, em 8 semanas, e intervalos de 8 semanas com o uso de critérios de resposta de avaliação em tumores sólidos (RECIST) (Versão 1.0) 21 a determinar a doença estável, doença progressiva, e melhor resposta global. Uma resposta completa ou parcial foi determinada em duas ocasiões consecutivas 4 ou mais semanas de intervalo. Para pacientes com tumores localmente avançados (e doença não radiologicamente mensurável), os tumores foram avaliados no exame físico. Uma resposta completa foi definida como o desaparecimento de um tumor palpável ou visível, e uma resposta parcial foi definida como uma redução de mais de 50% no diâmetro de um tumor palpável ou visível.

Os dados relativos eventos adversos foram recolhidos por até 30 dias após o último tratamento estudo. Todos os doentes que receberam qualquer quantidade de GDC-0449 foram incluídos nas análises de segurança. eventos adversos graduados (número e percentagem) foram resumidas e relatadas de acordo com Critérios de Terminologia Comum do Instituto Nacional do Câncer para eventos adversos (versão 3.0).

Farmacocinética e farmacodinâmica

Linha de base e amostras de plasma semanais foram coletadas de pacientes nos estágios 1 e 2 para as primeiras 4 semanas, com a amostragem mais frequente durante a primeira semana de estágio 1 e, em seguida, em intervalos de aproximadamente mensais. Total de níveis plasmáticos de GDC-0449 foram determinados em espectrometria de massa em tandem cromatografia de líquido. O nível de plasma máximo de GDC-0449 foi definido como o nível mais alto que foi observado em nenhum dos pacientes. O nível de estado estacionário de GDC-0449 foi calculado a partir das médias aritméticas de dois níveis consecutivos.

avaliações farmacodinâmicas de GLI1 expressão foram realizadas em RNA extraído de amostras de biópsias de 4 mm de pele não envolvido na linha de base e aos 7 e 21 dias após o início da terapia de droga por dia. Os pacientes não foram obrigados a fornecer amostras de tumor por biópsia. Todas as amostras foram processadas tal como descrito abaixo para o tecido do tumor armazenado.

Hedgehog Caminho no tecido tumoral Armazenado

Resultados

Pacientes

Respostas tumorais

Dos 15 pacientes com tumores localmente avançados, 13 foram avaliados no exame físico (resposta clínica), e 2 com doença mensurável foram avaliados em imagens, de acordo com RECIST. Destes 15 pacientes, 2 apresentaram uma resposta clínica completa, e 7 tiveram uma resposta clínica parcial; 4 pacientes tiveram a doença estável como a melhor resposta, com a duração de participação no estudo variando de 2,1 a 19,0 meses; 2 dos pacientes apresentaram doença progressiva. Em geral, a taxa de resposta em pacientes com tumores avançados localmente era de 60% (IC de 95%, 33 a 83).

A partir da data de corte dados, a estimativa de Kaplan-Meier da mediana do tempo de participação no estudo foi de 9,8 meses e contínua, ea duração mediana da resposta foi de 8,8 meses e em curso. Figura 2 Figura 2 Atividade GDC-0449 em pacientes com localmente avançado Basal-Cell Carcinoma. mostra os benefícios clínicos do tratamento em dois pacientes, com fotografias adicionais e scans na Figura 1 no Apêndice Suplementar.

Eventos adversos

Não foram observados efeitos tóxicos limitantes da dose ou 5 eventos de nível durante o período de estudo. Um grau 4 eventos adversos simples (hiponatremia assintomática) ocorreu. A seguir grau 3 eventos adversos foram observados: fadiga (em quatro pacientes); hiponatremia, perda de peso e dispnéia (em dois pacientes cada); e espasmo muscular, fibrilação atrial, aspiração, dor nas costas, abrasão corneana, desidratação, ceratite, linfopenia, pneumonia, infecção do trato urinário, e um intervalo QT prolongado (em um paciente cada). Onze grau 2 eventos adversos que foram considerados estar relacionada com a droga em estudo ocorreu (Tabela 2 Tabela 2 Eventos Adversos.). Um único paciente, Paciente 11 anos, que tinham tumores localmente avançados e tiveram uma resposta clínica parcial, decidiu interromper o tratamento após 8 meses por causa de grau 1 eventos adversos em curso (dor abdominal, fadiga, perda de peso, e disgeusia) e grau 2 anorexia.

Farmacocinéticas e farmacodinâmicas Análises

Figura 3A e 3B Figura 3 farmacocinéticas Análise e Molecular Correlatos da Administração GDC-0449. mostram os perfis de concentração-tempo de GDC-0449 para os 33 pacientes. O nível de plasma mediana máxima foi de 23,0 (gama interquartil, 16,8-29,7) uM (Figura 3B). A concentração de estado estacionário média foi de 16,1 (intervalo interquartil, 13,7-21,6)? M. O tempo médio para o estado estacionário foi de 14 dias (intervalo interquartil, 7-22). O aumento da dose de 150 mg a 270 mg não resultou em níveis plasmáticos de estado estacionário mais elevado, com um nível médio de 19,8 m (intervalo interquartil, 13,5 a 25,8) para a dose de 150 mg e 15,9 mM steady-state (intervalo interquartil , 13,8-17,7) para a dose de 270 mg. Um estado estacionário nível plasmático total consistente de GDC-0449 foi mantido durante todo o período de tratamento, sem diminuição aparente no momento da progressão da doença.

Estudos moleculares

GLI1 Os níveis de expressão de mRNA em amostras tumorais por biópsia que foram obtidos a partir de 25 dos 26 pacientes foram consistentes com os níveis de expressão anteriormente observados em carcinoma de células basais cutâneas (Figura 3C). GLI1 foi sobre-expresso em tumores obtidos a partir de pacientes com tumores metastáticos ou localmente avançado, em comparação com amostras de pele normal e de tumor de pulmão de controlo (Plt; 0,001 para todas as comparações). GLI1 níveis não estavam elevados em uma amostra de biópsia de fígado metastáticas de paciente 33, cuja doença progrediu durante o estudo. GLI1 Os níveis de ARNm foram elevados em tecidos de dois dos três doentes adicionais com doença progressiva (2 (-ΔCt) = 9,7 e 10,9, normalizados contra Smo ); tecido não foi obtido a partir do terceiro paciente.

Toda a região codificadora da PTCH1 e um exão do gene que codifica para uma mutação de activação previamente identificado de SMO (SMO-M2 ) 15 foram sequenciados a partir de amostras de tumores armazenados dos pacientes que poderiam ser avaliadas (Tabela 3 no Apêndice Suplementar). Mutações no PTCH1 do gene, incluindo sem sentido e de sentido trocado mutações, foram encontrados em 9 de 10 destas amostras. Uma mutação pontual intrónica perturbar um local de consenso de splicing que foi detectado no tecido a partir de uma massa pulmonar em paciente 2 foi encontrado para ser homozigotos em espectrometria de massa do epitélio do tumor microdissecados; Este achado foi consistente com a perda de heterozigosidade do PTCH1 gene supressor de tumor (Figura 2 no Apêndice Complementar). Além disso, o S oncogénicaMO-M2 15 mutação foi identificada em um paciente com a doença estável, e dois PTCH1 mutações foram detectados numa amostra de biópsia da pele normal a partir de um paciente com a síndrome do nevo basocelular (Paciente 4).

Discussão

carcinoma basocelular é geralmente tratada com excisão cirúrgica e raramente se repete ou spreads. 2 Os pacientes que tratamos neste estudo tinham tumores avançados que já não eram passíveis de opções de tratamento convencionais, incluindo cirurgia, radioterapia ou terapia sistêmica.

Quatro indivíduos em nosso estudo tinham doença progressiva. sinalização de hedgehog não foi detectada num amostra de fígado-tumoral obtida a partir de um destes pacientes, que tiveram carcinoma basocelular e metastático cuja doença progrediu rapidamente durante o estudo. Dois dos quatro pacientes com doença progressiva tinha aumentado sinalização circuito de hedgehog, o que sugere que os mecanismos desconhecidos estão subjacentes à falta de benefícios de GDC-0449 ou que o tecido armazenado não era representativo do tumor que não respondem. Os resultados confirmam a participação do circuito de hedgehog no carcinoma basocelular e sugerem que a inibição do circuito de hedgehog podem ser úteis no tratamento de tumores inoperáveis.

Dr. Von Hoff relata ter recebido financiamento da investigação clínica da Genentech; Dr. LoRusso, recebendo financiamento da investigação e palestras taxas de Genentech; Dr. Rudin, recebendo um prêmio BioOncology Grant Programa de Genentech; Dr. Brahmer, recebendo honorários de consultoria da Genentech; Dr. de Sauvage, segurando patentes no campo da sinalização de hedgehog; e Drs. Reddy, Yauch, Mackey, Lum, Darbonne, Marsters, de Sauvage, e baixa, sendo funcionários da Genentech. Nenhum outro potencial conflito de interesse relevante para este artigo foi relatado.

Agradecemos aos pacientes e suas famílias que participaram neste estudo; membros da equipe clínica Gayle Jameson, Lisa Blaydorn, Katy Schroeder, Jie Zhang, Barbara Coleman, Ayesha Rahman, Ilsung Chang, e Ron Korn; membros da equipe de pesquisa Chris Callahan, Hartmut Koeppen, Tom Januario, Ling Fu, Thomas Holcomb, Jeremy Stinson, Kanan Pujara, Thinh Pham, Sravanthi Cheeti, Richard Graham, Xiao Ding, Patrick Rudewicz, Kenn Zerivitz, Hilary Nelson, Lisa Nelson, Brandon Arnieri e Sho-Rong Lee; e Abie Craiu para assistência com a preparação do manuscrito.

Informações fonte

Do Instituto Translational Genomics Research e Scottsdale Healthcare, Scottsdale, AZ (D.D.V.H. R.T. G.J.W. M.J.B.); Karmanos Cancer Institute, Detroit (P.M.L.); Universidade Johns Hopkins, Baltimore (C.M.R. C.L.H. J.R.B.); e Genentech, South San Francisco, CA (J.C.R. R.L.Y. H.M.M. B.L.L. W.C.D. J.C.M. F.J.S. J.A.L.).

Dirigir pedidos de reimpressão para Dr. Baixa da Genentech, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, ou pelo low.jennifer@gene.com.

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